Странични ефекти при лечение на Базедова болест

1.      Средства за лечение на Базедова болест

Oсновната причина за повишена функция на щитовидната жлеза е Базедовата болест, позната още като болест на Грейвс.

Среща се в  1.0 - 1.6% от населението.

Клинично може да се прояви като гуша, офталмопатия и претибиален микседем.

Терапевтичните възможности включват:

• Тиреостатици /Antithyroid drugs - ATD/,
• лечение с радиоактивен йод /radioiodine – RAI/ и
• оперативно лечение.

Лекарствта, които се използват за лечение, целящи намаляване образуването на хормони на щитовидната жлеза, се наричат тиреостатици.

Тиеростатиците се класифицират в следните групи:

1. Инхибиращи (потискащи) синтеза на хормоните на щитовидната жлеза

• Carbimazole
• Methymazole – Thyrozol (Тирозол), Metizol (Метизол)
• Propylthiouracil – Propycil (Пропицил)

1. Инхибиращи освобождаването на хормони на щитовидната жлеза

• Йод
• Натриев и калиев йодид (Луголов разтвор)
• Органични йодиди

1. Радиоактивен йод – ¹³¹I
2. Йонни инхибитори

• Тиоцианат (-SCN)
• Перхлорати (-ClO4)
• Нитрати (NO3)

Основната група медикаменти, които се използват за лечение на Базедовата болест са инхибиторите на хормонната синтеза (група 1). В организма карбимазолът се превръща в метимазол.

Хормоните на щитовидната жлеза са тироксин - Т4 и трийодтиронин - Т3.

При нормални условия Т4 се синтезира в по-голямо количество в сравнение с Т3, но в условията на йоден дефицит тази разлика намалява.

Трийодтиронинът (Т3) е 5 пъти по-активен от Т4 и упражнява по-бързо действие, като пиковият му ефект е 1-2 дни, докато на Т4 е 6-8 дни.

Около 1/3 от Т4 в периферните тъкани се превръща в Т3.

1. 2.      Интервал на проследяване в хода на лечението с тиреостатици

След като се започне лечение с тиреостатик, се препоръчва последващо тестване на функцията на щитовидната жлеза на всеки четири до шест седмици, поне докато функцията на щитовидната жлеза се стабилизира или се нормализират стойностите на хормоните.

След период от 1 до 3 месеца състоянието на  повечето пациенти се подобрява значително или функцията на щитовидната жлеза се е нормализирала, след което дозата на лекарството се намалява, като същевременно се поддържа нормална функция на щитовидната жлеза. Ако дозата не се намали по подходящ начин може да се развие хипотиреоидизъм или гуша.

1. 3.      Странични ефекти на тиреостатиците

Антитиреоидните лекарства имат различни незначителни странични ефекти, но могат да доведат до потенциално животозастрашаващи или дори летални (със смъртоносен изход) усложнения. Страничните ефекти на Метимазола са дозозависими, докато тези на Пропилтиоурацила са по-слабо зависими от дозата на медикамента.

Поради тази причина се предпочитат по-ниски дози Метимазол вместо Пропилтиоурацил.

В редица публикации се съобщава за „незначителни“ странични ефекти, които се  изявяват като кожни реакции (обикновено уртикария или макулни обриви, сържеж), ставни болки (артралгии) и стомашно-чревни разстройства. Наблюдават се при приблизително 5% от пациентите, с еднаква честота и за двете лекарства.

Слабо изразените кожни реакции могат да се повлияят като се даде антиалергичен препарат (антихистамин), без да се прекъсва тиреостатичното лечение.

Като алтернатива, пациентът може да премине от едно антитиреоидно лекарство към друго.

При замяна на един препарат с друг, трябва да се има предвид, че кръстосаната реактивност може да достигне до 50 %, т.е. могат да възникнат същите странични ефекти в до 50 % от пациентите.

При появата на артралгии (болки в ставите), макар и класифицирани като „незначителна“ реакция,  лечението трябва да се прекрати, тъй като този симптом може да е предвестник на тежък преходен миграционен полиартрит, познат като „синдром на антитиреоиден артрит“.

Най-сериозният страничен ефект на антитиреоидната терапия е агранулоцитозата.

В най-голямата серия от проучвани пациенти, агранулоцитоза (абсолютен брой гранулоцити < 500 на мм³) се наблюдава при 0.37 % от случаите  на лечение с Пропилтиоурацил и при 0.35% получаващи Метимазол.

Агранулоцитозата трябва да се разграничава от лекостепенната, с преходен характер гранулоцитопения (гранулоцити < 1500 мм³), която понякога се среща при пациенти с Базедова болест (болест на Грейвс), при някои пациенти от африкански произход и при част от пациентите, които провеждат лечение с тиреостатици.

Преди започване на терапията трябва да се получи изходен диференциален брой на белите клетки (левкоцитите)!

Повечето случаи на агранулоцитоза се появяват през първите 90 дни от лечението, но това усложнение може да възникне дори една година или повече след започване на терапията. Някои, но не всички проучвания предполагат, че рискът от агранулоцитоза е по-голям при по-възрастните пациенти и че при тях има по-висок процент на смъртност.

Важно е да се отбележи, че агранулоцитозата може да се развие след предшестващ безпроблемен курс на терапия, когато пациентите имат рецидив и са започнали втори курс на антитиреоидна терапия.

Смята се, че агранулоцитозата е автоимунно медиирана и антигранулоцитните антитела се доказват чрез имунофлуоресценция и цитотоксичен тест.

Счита се, че антинеутрофилно-цитоплазмени антитела (ANCA) могат да играят роля в развитието на агранулоцитоза, тъй като антигенните мишени (напр. протеиназа 3) могат да бъдат експресирани върху повърхността на неутрофилите.

Рутинното проследяване на броя на гранулоцитите при пациенти, получаващи антитиреоидни лекарства, не се счита за оправдано, тъй като агранулоцитозата настъпва внезапно.

Напоследък, тази гледна точка се оспорва в проучвания, които показват, че асимптомните пациенти могат да бъдат открити чрез мониторинг и „спасени“ чрез спиране на антитиреоидното лекарство и прилагане на гранулоцитен колонистимулиращ фактор (G-CSF) .

Независимо от това, повечето центрове все още не препоръчват рутинно наблюдение на кръвната картина.

Въпреки това, всички пациенти трябва да бъдат инструктирани да прекратят антитиреоидното лекарство и незабавно да се свържат с лекар, ако повишат температура или имат болки в гърлото (фарингит).

 Броят на белите кръвни клетки и диференциалният брой трябва да бъдат изследвани незабавно и лекарството да бъде преустановено, ако броят на гранулоцитите е по-малък от 1000 мм³.  Ако абсолютният неутрофилен брой е от 1000 до 1500 мм³ е необходимо внимателно проследяване.

Повишената температура, с или без разтрисане и възпаленото и болезнено гърло, са най-честите симптоми на агранулоцитоза.

Ако пациентът има внезапно повишаване на температура с разтрисане и прострация, трябва да се подозира сепсис.

В такива случаи антитиреоидните лекарства трябва незабавно да бъдат прекратени и пациентът да бъде приет в болница (хоспитализиран).

Според някои доклади, най-често изолираният от кръвна проба причинител, асоцииран със сепсис, вследствие на агранулоцитоза е Pseudomonas aeruginosa.

Агранулоцитозата при пациенти с повишена температура и очевидна инфекция се лекува с интравенозно приложение на широкоспектърни антибиотици (включително с покрит спектър за възможна псевдомонасна инфекция).

Прилагането на гранулоцит колониестимулиращ фактор (G-CSF) може да съкрати времето за възстановяване и продължителността на хоспитализацията при пациенти с агранулоцитоза, индуцирана от тиреостатици.

Осъществяването на костно-мозъчна пункция може да е полезно от  прогностична гледна точка, тъй като тежката супресия на миелоидните прекурсори предполага удължено време за възстановяване и недобър отговор на терапията с G-CSF.

 Въпреки, че проспективно, рандомизирано, контролирано проучване не показва значителна разлика във времето за възстановяване при липса на терапия с G-CSF, повечето центрове препоръчват използването на G-CSF за лечение на тиреостатично индуцирана агранулоцитоза.

Кръстосаната реактивност между Пропилтиоурацил и Метимазол при възникването на агранулоцитоза е добре документирана, така че употребата на алтернативно антитиреоидно лекарство в този случай е противопоказана!

Хепатотоксичността (токсичен ефект върху черния дроб )е друг основен страничен ефект на антитиреоидните лекарства. Оценките относно честотата на това състояние са неточни, но вероятно варират от 0.1 до 0.2 %.  Този ефект е много по-силно изразен при лечение с Пропилтиоурацил.

До 30 % от пациентите с нормални изходни нива на аминотрансферази (чернодробни ензими) в хода на лечението с Пропилтиоурацил имат преходно завишаване на чернодробните ензими (аминитрансферазите), което варира от 1.1 до 6 пъти над горната граница на нормата - нива, които се нормализират в хода на лечението.

Средната продължителност на терапията с Пропилтиоурацил преди началото на хепатотоксичността е приблизително 3 месеца.

Хепатотоксичността от пропилтиоурацила, е под формата на алергичен хепатит, придружен от лабораторни доказателства за хепатоцелуларно увреждане - често значително повишени нива на аминотрансферази и субмасивна или масивна чернодробна некроза при биопсия.

Терапията се състои от незабавно спиране на пропилтиоурацила, заедно с очаквано лечение на потенциалните усложнения на чернодробната недостатъчност.

Рутинното проследяване на чернодробните функционални тестове при пациенти, лекувани с пропилтиоурацил, обикновено не се препоръчва, предвид честите доброкачествени нарушения на чернодробната функция, отбелязани по-горе.

По-редки чернодробни нарушения, свързани с приема на метимазол и карбимазол, са холестазните.

Пълното, но бавно възстановяване е правило след прекратяване на лечението. Тъй като механизмите на хепатотоксичност за двете антитиреоидни лекарства се различават, алтернативният агент може да се използва предпазливо за лечение на хипертиреоидизма при пациент с усложнена тиреотоксикоза и индуцирани от лекарството чернодробни странични ефекти.

Васкулитът е третата основна токсична реакция при лечение с тиреостатици.

По-често се среща при употреба на пропилтиоурацил, в сравнение с метимазол. При някои пациенти са налице  серологични маркери, съответстващи на лупус еритематозус, отговарящи на критериите за индуциран от лекарство лупус (lupus like syndrome).

Съобщава се и за антинеутрофилнo- цитоплазмeно-позитивен (АNСА) васкулит, особено при  пациенти от азиатски произход, лекувани с пропилтиоурацил.

Повечето пациенти имат перинуклеарни антинеутрофилно-цитоплазмени антитела (pANCA).

По-голямата част от тях имат антимиелопероксидазни антинеутрофилно-цитоплазмени антитела. Предполага се, че антитиреоидните лекарства, особено пропилтиоурацил, могат да реагират с миелопероксидаза и  да образуват реактивни междинни продукти, които насърчават автоимунното възпаление.

Клиничните характеристики на лекарствено индуцираният от антинеутрофилно- цитоплазмени антитела васкулит включват: остра бъбречна дисфункция, артрит, кожни язви, васкулитен обрив и симптоми от страна на горните и долните дихателни пътища, включително синузит и хемоптиза /кръвохрак/.

Въпреки че тези симптоми обикновено отзвучават след спиране на лечението, при тежките случаи може да е необходима висока доза глюкокортикоидна терапия или циклофосфамид, а част от пациентите се нуждаят и от краткосрочна хемодиализа.

Някои пациентите с болестта на Грейвс могат да имат положителни тестове за антинеутрофилно-цитоплазмени антитела преди започване на терапията.

Тридесет процента от пациентите, които преди това са получавали антитиреоидни лекарства, но вече не ги получават, също са положителни. Клиничното значение на тези интригуващи открития не е известно.

Накратко:

Страничните ефекти при употребата на тиреостатици могат да бъдат:

1. Леки

• Кожни реакции – 4 – 6 %. Сърбеж, уртикариален или макуларен /петнист/ обрив.
• Ставни болки /артралгия/ - 1-5 %. Може да се развие и по-тежко изразен артрит.
• Стомашно-чревни – 1-3 %. Стомашен дискомфорт, гадене.
• Промяна във вкуса и обонянието – рядко. Само при Метимазол.
• Сиаладенит /възпаление на слюнчените жлези/ - много рядко – Метимазол.

1. По-тежки

• Полартрити /възпаление на няколко стави/ - 1 - 2 %, т.нар. антитиреоиден артритен синдром.
• ANCA позитивен васкулит – рядко. Наблюдава се както при пациенти с нелекувана Базедова болест, така и при пациенти, които приемат тиреостатици и по-специално Пропилтиоурацил.
• Агранулоцитоза – 0.1 – 0.5 %. При пациентите с Базедова болест може да се наблюдава умерено понижаване на броя на гранулоцитите.  По-често се наблюдава при лечение с Пропилтиоурацил.
• Много рядко – намаляване броя на тромбоцитите и апластична анемия.
• Имуноалергични хепатити – 0.1 – 0.2 %, в някои групи до 1 %. Почти изцяло при пациенти на лечение с Пропилтиоурацил. Преходно увеличение на чернодробните ензими се наблюдава в 30 % от пациентите на лечение с Пропилтиоурацил.
• Камъни в жлъчния мехур /холелитиаза/ - рядко. Предимно при лечение с Метимазол и Карбимазол.
• Хипоротромбинемия – много рядко. Само при лечение с Пропилтиоурацил.
• Ниска кръвна захар /хипогликемия/, вследствие на антиинсулинови антитела - много рядко, при Пропилтиоурацил.
• Панкреатит – само 1 съобщен случай.

По данни на на Европейската тиреоидна асоциация (ЕТА), степента на ремисия при деца и юноши след  2 или повече години терапия с тиреостатици не надвишава 25%. Това съответно налага по-дългосрочно лечение в сравнение с в ъзрастните.

Освен това при децата и юношите по-често се срещат нежелани странични ефекти. Ако децата развият нежелани реакции, докато приемат тиреостатик, обикновено се препоръчва ранна операция с тотална тиреоидектомия.

Поради тази причина не се препоръчва лечение с Пропилтиоурацил. При лечение с този препарат съществува риск от чернодробна недостатъчност при 1 на 2000 деца.

Средство на първи избор за лечение на Базедова болест във всички възрастови групи, с изключение на бременни жени, е Метимазолът!